Şifacının açtığı yara: iyatrojeni tam olarak nedir?

Yirminci yüzyılın ortasında bir hekim olduğunuzu düşünün. Karşınızdaki hasta hafif, belki kendiliğinden geçecek bir tablo, belki en doğrusu bekleyip görmek. Ama elinizde böyle bir seçenek yok, çünkü meslek kültürünüz “hiçbir şey yapmama”yı bir tedavi biçimi olarak tanımıyor bile. Doğanın kendi işini görmesine izin vermeyi savunan meslektaşlarınız 1960’lara kadar “terapötik nihilist” diye damgalanıyor, sanki hastalığı izlemek bir tembellik ya da bilgisizlik itirafıymış gibi.¹ “Önce zarar verme” ilkesi, hekimliğin binlerce yıllık tarihine rağmen modern tıbba ancak 1950’lerde, şaşırtıcı bir gecikmeyle giriyor.¹ Nassim Taleb’in tıp üzerine yazdığı denemede altını çizdiği de tam bu: kontrol yanılsamasına kapılan hekimler, sırf bir şey yapmış olmak için, uzun süre hastalarını tedavi ede ede öldürüyor.¹ İyatrojeni dediğimiz şey işte bu, iyileştirenin bizzat kendisinin verdiği zarar.¹

Bugüne gelince tablo tersine dönmüş gibi görünüyor: artık tartışmanın ekseni, bir şey yapmanın riskinden hiçbir şey yapmamanın ne kadar masum olduğuna kaymış durumda. Tarama testinden, ilaçtan, ameliyattan elini çekmek bugün güvenli, nötr, varsayılan bir seçenek gibi duruyor; kötü bir şey olursa bunun hesabının, geri çekileni hiç ilgilendirmeden, yalnızca iğneyi vurana bıçağı tutana çıkacağını düşünüyorsunuzdur muhtemelen. İşin özü şurada saklı. Elini çekmek zararsız değildir; yalnızca zararı kimin sayacağı belirsiz olduğu için zararsız sanılır.

Yanlış alarmın gerçek bedeli

Bu iddiayı öne sürmeden önce dürüst olmak gerekiyor: aşırı tedavinin zararı da sayıyla ölçülüyor. Görülme sıklığı düşük bir hastalığı geniş bir popülasyonda taramaya kalktığınızda, testin ne kadar “iyi” olduğu neredeyse önemini yitiriyor. Binde 1,6 sıklıkta görülen bir tiroid kanserini yüzde 98 duyarlılığa sahip bir ultrasonla taradığınızda, pozitif çıkan bir sonucun gerçekten kanser olma ihtimali yalnızca binde üç.² Test neredeyse hiç kanseri kaçırmıyor, ama pozitif çıkanların neredeyse tamamı yanlış alarm; azınlıkta kalan bir hastalığı büyük bir kalabalıkta aramanın, matematiğin kendisinden gelen kaçınılmaz bir bedeli bu.

Bunun altında genel bir kural yatıyor aslında: iyatrojeni, hastalığın ağırlığıyla ters orantılı büyüyor.³ Durum hafifledikçe müdahalenin zararı orantısız büyüyor, ağırlaştıkça ise müdahalenin faydası zarara daha ağır basıyor. Düşük riskli bir kalabalığı taramak, tam da bu yüzden zarar tarafına yaslı bir bahis.

Mamografide tablo benzer şekilde işliyor. Taranan kadınların onda biri “tekrar gelin” çağrısı alıyor, ama bu çağrılanların yüz kişiden doksan beşinde kanser çıkmıyor; yıllık taranan kadınların yarısından fazlası on yıl içinde en az bir kez bu yanlış alarmla karşılaşıyor.⁴ Alarm ekranda kalmıyor, hayata sızıyor: kaygı, ek görüntüleme, bazen biyopsi. Prostatta zincir bir basamak daha ileri gidip doğrudan biyopsiye çıkıyor, üstelik biyopsilerin yüzde beş ile yedisine kadarı enfeksiyona yol açıyor, bunların bir kısmı acil servise varıyor.⁵ Bu yüzden ABD’nin önleyici sağlık kurulu USPSTF, 2012’de PSA’yı (kanda ölçülen bir prostat proteini) bütün yaş gruplarında tarama dışı bıraktı.⁵ Hekim ve araştırmacı Peter Attia bile bu kararın mantığını “savunulabilir, hatta soylu” buluyor: binde birlik bir hayat kazanımı için bu kadar çok erkeği ciddi yan etkiye maruz bırakmaya gerçekten değer mi?⁵ Aynı temkin klinik pratiğe de sızıyor zaten: düşük dereceli, henüz agresif olmayan bir tümör bulunduğunda hekimler hastayı hemen tedaviye sokmuyor, izlemeye alıyor; bu erken ayrım, yazının ileride tekrar döneceği bir noktanın ilk işareti.⁵

Nörocerrah Gary Steinberg, Andrew Huberman’ın programına konuk olduğunda bunun klinikte nasıl bir hâl aldığını anlatıyor: önleyici amaçla çekilen bir tüm vücut ya da beyin taramasında beklenmedik bir bulgu çıkması hastayı bir biyopsi ve test zincirine sokabiliyor, üstelik bu zincirin ucunda kendi deyimiyle “hekim kaynaklı iyatrojenik yaralanma” bekleyebiliyor; sonuçları yorumlarken bu yüzden özellikle temkinli olunması gerektiğini vurguluyor.⁶ Aramanın kendisi, bulunan şey iyi huylu çıksa bile, bir bedel taşıyor demek ki.

Ölçümün kendi hastalığı

Ama “zarar gerçek” demek, “elini çek” demek değil. Çünkü aynı iki kelimenin, “kanıt yok”un, iki zıt okuması var ve hangisini seçtiğiniz ispat yükünü nereye yıktığınıza bağlı. İspat yükünü müdahaleye yıkarsanız kanıt yokluğu geri çekilmeyi haklı çıkaran yeterli bir sinyal olur: faydayı göster, gösteremiyorsan dokunma. İspat yükünü geri çekilme kararının kendisine yıkarsanız aynı “kanıt yok” cümlesi bu sefer o kararı sorgulamanız gerektiğini söyler: ölçüm neden bu sonucu verdi, veri gerçekten temiz mi?

USPSTF’in PSA taramasından çekilme kararı, PLCO adlı büyük bir ABD çalışmasına dayanıyordu ve bu çalışma taramanın en fazla binde 1,3 hayat kurtardığını göstermişti.⁵ Tam bu kararda, “kanıt yok” hükmünün kendisi bozuk bir ölçümün imzası çıktı: PLCO’nun “taranmıyor” kabul edilen kontrol grubundaki katılımcıların yüzde 39 ile 64’ü, çalışmanın her yılında, kendi imkânlarıyla zaten PSA testi yaptırmıştı.⁵ Kıyaslanan iki grup aslında birbirine oldukça benziyordu, çalışma sessizce kendi kendini geçersiz kılmıştı. Attia bu durumu “ölümcül biçimde kusurlu” diye tanımlıyor; nitekim tarama sıklığını hesaba katan sonraki analizler, Attia’ya göre aynı PLCO verisinden yüzde 27 ile 32 arasında bir mortalite azalması çıkarıyor.⁵ “Kanıt yok” ile “zarar yok” burada iki ayrı şeyi işaret ediyor: biri ölçümün eksikliğini, öteki hastalığın gerçeğini. Bazen elinizdeki alet bozuk olduğu için hiçbir şey göremiyorsunuzdur, oysa karşınızda gerçekten bir şey vardır.

Sayılmayan kayıp

Bu kusurlu veriye dayanan çekilme kararının bir de faturası var, ama bu fatura kimsenin masasına düşmüyor. Attia’nın iddiasına göre, tarama karşıtı kültürel kaymanın USPSTF tarafından ilk kez 2008’de başlatılmasının ardından Kanada’da 75 yaş altı erkeklerde 2010-2017 arasında ileri evre prostat kanseri tanısı yılda yüzde 3,7 artmış durumda; ABD’de ise 2012 tavsiyesinden bu yana evre 3 tanılar yılda yüzde 3,3, evre 4 tanılar yılda yüzde 6 artıyor, üstelik bu artış toplam vaka sayısındaki yüzde 0,8’lik artışın kat kat üzerinde.⁵ Attia’nın kendi cümlesiyle, “erken evreyi aramayı bırakırsanız yalnızca ileri evre hastalık bulursunuz.”⁵ Aynı mekanizma meme kanserinde de işliyor, üstelik yukarıda yanlış alarmın kaynağı olarak gördüğümüz aynı testin üzerinden. Mamografiyi düşük riskli bir kadına fazla uygulamak o yanlış alarmı üretiyorsa, taranması gereken bir kadına hiç ya da yeterince erken uygulamamak da tam ters yönde bir zarara yol açıyor. Attia’ya göre meme kanserinde asıl çözülmesi gereken sorun aşırı tarama değil yetersiz tarama, çünkü ölümlerin birçoğu kadınlar hiç ya da yeterince erken taranmadığı için gerçekleşiyor.⁴ İkisinde de kaybedilen şey aslında aynı: erken pencere.

Zararın illa ilaçtan ya da testten gelmesi de gerekmiyor, bazen sadece bilgi eksikliğinden doğuyor. Saç dökülmesi için yaygın kullanılan finasterid PSA değerini bastırıyor; bunu bilmeyen hekimler kanseri gözden kaçırabiliyor ve finasterid kullanan hastalarda ileri evre tanı oranı, kullanmayanlara göre iki kattan fazla çıkıyor.⁵ Zarar burada ilacın etkisini bilmemekten geliyor, ama sonuç aynı: geç kalınmış bir tanı.

Aşırı tedavi ile yetersiz tedavi, aynı olayın iki farklı yüzü olarak burada ayrışıyor. Aşırı tedavinin kurbanı bir dosyaya yazılıyor: yanlış alarm, enfeksiyon, gereksiz ameliyat, hepsi kayıtlı, hepsi bir kararın sonucu olarak imzalı. Yetersiz tedavinin kurbanı ise sisteme “zaten geç yakalanmış vaka” olarak giriyor, hiçbir kararın hesabına yazılmadan; sanki hastalık kendiliğinden ilerlemiş, sanki 2012’de alınan bir tarama kararının hiç payı yokmuş gibi.

Nötr olan yok

Bu ayrışmanın kökeninde aslında bir hesap tartışması yatıyor. Bir yaklaşıma göre eylemle ihmal farklı kefelerde tartılır: Nassim Taleb’in via negativa dediği ilkeye göre dokunmamanın uzun vadeli bir yan etkisi yoktur, ama yeni bir şey eklemek bilmediğiniz bir sonuçlar zinciri açar;⁷ bu asimetriden çıkan sonuç, ispat yükünün müdahale tarafına kaymasıdır. Bunun ardında rastgele olmayan bir teşvik de yatıyor; hafif hasta sayısı ağır hastadan yaklaşık beş kat fazla olduğu ve bu hastalar ölmeyip yıllarca gelir getiren “tekrarlayan müşteri”ye dönüştüğü için, ilaç sektörünün asıl kazancı insanları “tedavi edilebilir hafif vaka” diye yeniden sınıflandırmaktan geçiyor.⁷ Öteki yaklaşıma göreyse bu asimetrinin kendisi bir yanılsama: geri çekilmenin de somut, sayılabilir bir ceset sayımı vardır, o hâlde ihmal ile eylem aynı terazide tartılmalı ve doğru cevap isabettir.

Bu iki hesap tarzının neden hep çatıştığını anlamak için baştaki sahneye dönmek gerekiyor. Hekimlerin, hiçbir şey yapmamayı bir tedavi biçimi olarak göremediği, bekleyip görmeyi savunanları “terapötik nihilist” diye damgaladığı o dönem, bugün hâlâ süren bir reflekse zemin hazırlamış: kontrol yanılsaması, yani bir şey yapmanın yapmamaktan daha güvenli hissettirmesi.¹ Bu refleks yalnızca muayenehanede işlemiyor, kurumların karar masasında da işliyor, üstelik bazen tam ters yönde: bir hekim için hiçbir şey yapmamak rahatsız edici hissettirebilir, ama bir kurul için aşırı tanının bedelini bir klinik çalışmada ölçüp göstermek, yıllar sonra taranmadığı için ilerlemiş bir kanserin bedelini göstermekten çok daha kolay. Sonuç ikisinde de aynı: görünen, ölçülebilen, bir karara bağlanabilen zarar ağır basıyor; görünmeyen, dağınık, “hastalığın kendisi” diye okunabilen zarar hafif kalıyor. Tarama ve müdahale kararlarında nötr diye sunulan her duruş, hangi ölümü görmezden geleceğine zaten karar vermiş oluyor.

Attia’nın kendi çözümü de bunu doğruluyor aslında. Önerdiği şey, taramadan tümden vazgeçmek ya da tarama sıklığını körü körüne artırmak yerine PSA hızını takip etmek, MR’ı ara katman olarak kullanmak, PSA yoğunluğunu hesaplamak, yani kararı kişinin kendi risk profiline göre inceltmek.⁵ Kural aramıyor, isabet arıyor.

Kimin hesabına

Muhtemelen siz de hâlâ baştaki sezginizdesiniz: elini çekmek en güvenli seçenek gibi görünüyor, kötü bir sonucun faturası da iğneyi vurana kesilir sanıyorsunuz. Ama buraya kadar anlatılanların hepsi aynı noktaya çıkıyor. Attia’nın okumasına göre, kirli bir kıyaslamaya yaslanan bir tarama kararı yıllar sonra ileri evreye sıçrayan tanılarla geri dönüyor; meme kanserinde de yukarıda değindiğimiz o yetersiz tarama sorunu, bu kez ölüm istatistiklerine yansıyarak, aynı kaybı tersinden üretiyor. Az önce sözünü ettiğimiz o ceset sayımı demek ki geri çekilme için de geçerli, yalnızca bu sayım hiçbir kararın defterine yazılmıyor.

Bunun her taramayı sıklaştırın, her bulguyu tedavi edin demek olmadığını da net söylemek gerek. Düşük dereceli, henüz agresif olmayan bir tümörü tedaviye başlamadan izlemeye almak hâlâ doğru karar,⁵ çünkü bu, hafif durumda müdahalenin zararının orantısız büyüdüğü aynı ilişkinin doğal bir sonucu.³ Yani izlemeye almanın kuralı bozan bir tarafı yok, kuralın ta kendisinden çıkıyor; ama bu, asıl hükmü değiştirmiyor. USPSTF 2018 güncellemesinde PSA taramasına karşı çıkışını 55-69 yaş için sürdürmedi, 70 üstü için sürdürdü;⁵ gelgelelim yıllar sonra gelen kısmi bir gevşeme, o yıllarda kaybedilen erken pencereyi geri getirmiyor. Aşırı tedavinin kurbanı bir isimle anılır; yetersiz tedavininki hiçbir kararın hesabına yazılmaz.

Kaynaklar

1. Hekimlerin “kontrol yanılsaması” yüzünden hastaları öldürdüğü, doğanın işini yapmasına izin vermeyi savunanların 1960’lara dek “terapötik nihilist” diye damgalandığı, “önce zarar verme” ilkesinin modern tıbba ancak 1950’lerde geç girdiği ve iyatrojeninin “iyileştirenin verdiği zarar” olarak tanımı · Nassim Taleb. edge.org ↩ ↩² ↩³ ↩⁴ ↩⁵

2. Binde 1,6 görülme sıklığındaki bir hastalıkta yüzde 98 duyarlılığa rağmen pozitif kestirim değerinin (PPV) yalnızca binde üç çıkması (tiroid kanseri örneği) · Peter Attia. peterattiamd.com ↩

3. İyatrojeninin hastalığın şiddetiyle ters orantılı (konveks) büyüdüğü, hafif durumda müdahalenin orantısız zarar taşıdığı ilkesi · Nassim Taleb. fooledbyrandomness.com ↩ ↩²

4. Mamografilerin yaklaşık yüzde 10’unun geri çağırmayla sonuçlandığı, bunların yaklaşık yüzde 95’inin kanser çıkmadığı, 10 yıl boyunca yıllık taranan kadınların yarısından fazlasının en az bir yanlış alarm yaşadığı ve asıl çözülebilir sorunun aşırı değil yetersiz tarama olduğu · Peter Attia. peterattiamd.com ↩ ↩²

5. Prostat biyopsilerinin en fazla yüzde 5-7’sinin enfeksiyona yol açtığı, bu enfeksiyonların bir kısmının acil servise vardığı; USPSTF’in tarama karşıtı mantığının “savunulabilir, hatta soylu” olduğu; USPSTF’in 2018 güncellemesinde 55-69 yaş için karşı çıkışını sürdürmediği, 70 üstü için sürdürdüğü; USPSTF’in dayandığı PLCO çalışmasının kontrol grubunun yüzde 39-64’ünün zaten PSA testi yaptırmış olması nedeniyle “ölümcül biçimde kusurlu” olduğu ve tarama sıklığı hesaba katılınca aynı veriden yüzde 27-32 mortalite azalması çıktığı; tarama karşıtı kültürel kaymanın 2008’de başlamasının ardından Kanada’da 2010-2017 arasında, 2012 tavsiyesinden sonra ise ABD’de ileri evre tanıların arttığı; finasteridin PSA’yı baskılayarak tanı gecikmesine yol açtığı (metastatik tanı 2 kattan fazla); düşük dereceli tümörlerde aktif izlemin meşru olduğu; çözümün tarama yoğunlaştırma değil PSA hızı/yoğunluğu ile MR ara katmanına dayalı bireysel isabet olduğu · Peter Attia, “Prostate cancer: a PSA on PSA”. peterattiamd.com ↩ ↩² ↩³ ↩⁴ ↩⁵ ↩⁶ ↩⁷ ↩⁸ ↩⁹ ↩¹⁰ ↩¹¹ ↩¹² ↩¹³

6. Önleyici tüm vücut/beyin taramalarında rastlantısal bulguların biyopsi zincirini tetikleyip “hekim kaynaklı iyatrojenik yaralanmaya” yol açabildiği · Dr. Gary Steinberg (Andrew Huberman’ın konuğu). youtube.com ↩

7. Taleb’in via negativa ilkesini, doğal olmayan bir şeyi çıkarmanın yan etkisiz, yeni bir şey eklemenin ise bilinmeyen bir sonuçlar zinciri taşıdığı şeklinde tanımlaması; hafif hasta sayısının ağır hastadan yaklaşık beş kat fazla olması ve bu hastaların ölmeyip yıllarca gelir getiren “tekrarlayan müşteri”ye dönüşmesi nedeniyle ilaç sektörünün insanları “tedavi edilebilir hafif vaka” diye yeniden sınıflandırmaktan kazançlı çıktığı iddiası · Nassim Taleb. youtube.com ↩ ↩²